ספלילה – Centella asiatica 

שיפור תפקוד קוגניטיבי – במספר מחקרים קליניים הדגימה ספלילה יעילות בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בקרב אוכלוסיה מבוגרת. ספלילה שיפרה את זיכרון הפעולה ואת זמן התגובה של נבדקים בריאים במטלות בחירה וזיכרון מרחבי כבר לאחר נטילה בודדת של תמצית תקנית של הצמח במינון 750 מ”ג(99), ושיפרה את התפקוד הקוגנטיבי הכללי כשניטלה כצמח טחון לאבקה במינונים של 3-4 גרם ליום במשך חודשיים(100). בנוסף, נטילת ממושכת של ספלילה שיפרה את עירנותם ואת מצב רוחם של הנבדקים והפחיתה את חרדתם(99). כמו כן, שני מחקרים הדגימו יעילות של ספלילה בשיפור התפקוד הקוגניטיבי בעקבות תהליכים איסכמיים וניווניים במוח(101-102). ספלילה שיפרה את התפקוד הקוגניטיבי הכללי של נבדקים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגניטיבי בעקבות שבץ איסכמי, וכן שיפרה ליקוי קוגנטיבי קל בקרב מבוגרים הסובלים מטרום אלצהיימר, ובנוסף שיפרה את רווחתם הנפשית ותסמיניהם הנוירולוגים של הנבדקים(101), וכן שיפרה את התפקוד הקוגניטיבי הכללי של נבדקים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגניטיבי בעקבות שבץ איסכמי(102). מחקר יחיד(103) מדווח על שיפור בתפקוד הקוגניטיבי של ילדים הסובלים מהפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות בעקבות נטילת פורמולת צמחים הכוללת ספלילה במשך ארבעה חודשים.

טיפול בחַרדה ובדִיכאון – שני מחקרים קליניים(130-131) שאחד מהם קטן היקף ובלתי מבוקר הדגימו את יעילות ספלילה במיתון תגובת בהלה בקרב נבדקים בריאים ונבדקים הסובלים מהפרעת חרדה כללית. שיפור בתגובת הנבדקים בריאים נצפה כבר לאחר נטילה חד פעמית של אבקת הצמח(131), ואילו הסובלים מהפרעת חרדה שנטלו תמצית ספלילה במשך חודשיים הראו שיפור לאורך זמן במדד החרדה והדחק, וכן במדד הדיכאון ובכושר ההסתגלות והקשב(130).

שיפור תפקוד קוגניטיבי במבוגרים בריאים

במחקר קליני(99) כפול סמיות מבוקר פלסבו נבחנה השפּעת תמצית ספלילה יבשה (מתוקננת לפי 3% פוליפנוֹלים ו-5% טריטרפנים: asiaticoside ו-asiatic acid) על התפקוד הקוגניטיבי של 28 מבוגרים בריאים (גיל ממוצע 65). הנבדקים חולקו לארבע קבוצות ובמשך חודשיים נטלו מינון יומי של 250 / 500 / 750 מ”ג תמצית יבשה ליום או פלסבו. מצבם הקוגנטיבי של הנבדקים הוערך לפני ההתערבות, כשעה לאחר נטילת המנה הראשונה, כעבור חודש וכעבור חודשיים. נמצא שנטילה של ספלילה בכל המינונים שיפרה במידה מובהקת את זיכרון הפעולה של הנבדקים ואת זמן התגובה שלהם במטלות בחירה וזיכרון מרחבי כעבור חודשיים. שיפור מובהק בזיכרון הפעולה אף נרשם לאחר נטילה בודדת של תמצית הצמח במינון 750 מ”ג. כמו כן, נטילה של 750 מ”ג תמצית שיפרה את הדיווח הסובייקטיבי של הנבדקים על מצב רוחם כעבור חודש וחודשיים. הנבדקים דיווחו על עליה ברגיעה ובעירנות ועל ירידה ברמת החרדה. לא נרשם שיפור במידת הדיוק בעיבוד המידע או במשימות של דריכות.

במחקר לא מבוקר(100) נבחנה השפּעת תמצית ספלילה יבשה על התפקוד הקוגניטיבי של נבדקים בגיל העמידה. 41 נבדקים בריאים נטלו כמוסות של ספלילה במינונים של 3 עד 4 גרם ליום (בהתאם למשקל גוף), במשך חודשיים. ריכוז התמצית והמינונים המדוייקים אינם ידועים. התפקוד הקוגנטיבי הוערך במחקר זה באמצעות Woodcock-Johnson Cognitive Abilities test III בארבע נקודות זמן שונות: לפני תחילת תקופת ההתערבות, וכן לאחר תחילתה – כעבור 40, 60 ו-90 ימים (בתום ההתערבות). תוצאות המחקר הדגימו שיפור בתפקוד הקוגנטיבי על פי מדדים שונים של המבחן בזמנים שונים עבור גברים ונשים.

טרום אלצְהיימר

במחקר לא מבוקר(101) שנערך בהודו נבחנה השפּעת ספלילה על ליקוי קוגנטיבי קל (MCI – Mild Cognitive Impairment). ליקוי קוגנטיבי קל נחשב לשלב המקדים לפני הופעת מחלת האלצהיימר וההפרעות הרגשיות וההתנהגותיות הנלוות לה (דיכאון, עצבנות ותוקפנות). 60 נבדקים (בני 65 ומעלה) אובחנו כבעלי ליקוי קוגנטיבי קל באמצעות מבחן מיני מנטל (MMSE – Mini Mental State Examination). לאחר מכן נטלו הנבדקים כמוסות של ספלילה (צמח יבש טחון לאבקה במינון של 1 גרם ליום), למשך שישה חודשים. המחקר לא כלל קבוצת ביקורת בשל שכיחות נמוכה של מקרי MCI במרפאה שבה בוצע המחקר. תוצאות המחקר הדגימו שיפור מובהק בתוצאות מבחן המיני-מנטל, כמו גם ירידה מובהקת בלחץ הדם הסיסטולי של הנבדקים, עליה מובהקת בתאבון ושיפור מובהק בתחושת הרווחה הנפשית. כמו כן, בעקבות נטילת הצמח חלה ירידה מובהקת במספר המתלוננים על הפרעות שינה (קשיים בהירדמות / התעוררויות במהלך הלילה) ובמספר המדווחים על תסמינים נוירולוגיים כגון אובדן תחושה או תחושת בערה. לא נרשמו הבדלים מובהקים ברמות אנזימי הכבד לפני ואחרי נטילת הצמח.

שיקום לאחר שבַץ איסכמי

במחקר קליני(102) אינדונזי אקראי כפול סמיות מבוקר נבחנה השפּעת נטילת תמצית ספלילה יבשה לעומת נטילת חומצה פולית על התפקוד הקוגנטיבי של חולים הסובלים מליקוי וסקולרי קוגנטיבי (Vascular Cognitive Impairment). כל הנבדקים (גיל ממוצע 60) היו חולים מאושפזים לאחר השלב האקוטי של שבץ איסכמי שאובחן באמצעות CT ראש, ולא קיבלו תרופות נוספות, לרבות מדללי דם. 48 נבדקי המחקר חולקו לשלוש קבוצות התערבות, כאשר שתיים מהן נטלו את תמצית הצמח היבשה (בריכוז 10:1) במינון 1000 או 750 מ”ג ליום, והקבוצה השלישית נטלה תוסף תזונה של חומצה פולית במינון 3 מ”ג ליום למשך שישה שבועות. בתום המחקר, נמצא שיפור מובהק בתפקוד הקוגנטיבי של כל קבוצות ההתערבות, כאשר השיפור הממוצע הגדול ביותר נרשם בקבוצה שנטלה 1000 מ”ג תמצית ספלילה. לא נמצאו הבדלים מובהקים בין קבוצות ההתערבות במדדי המבחן השונים (תפיסה מרחבית, שיום, קשב, שפה, יכולת הפשטה, זיכרון ואוריינטציה), למעט בתחום שיפור הזיכרון (מבחן היזכרות מושהית), שם נרשם יתרון מובהק לנוטלי הספלילה על פני נוטלי החומצה הפולית. לא נמצא הבדל מובהק בין קבוצות ההתערבות בדיווח על תופעות הלוואי.

הפרעוֹת קשב וריכוז

מחקר קליני(103) אקראי כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו שנערך בבבי״ח שיבא (תל השוֹמר) בשילוב הרבליסטים ישראלים. במחקר זה נבחנה יעילותה של פורמולת פטנט צמחית בשיפור הקשב, התפקוד הקוגנטיבי והשליטה בדחפים בקרב ילדים שאובחנו כבעלי הפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות (ADHD). פורמולת הצמחים (® Nurture & Clarity, מוכרת בארץ כ”ריכוזית”) כללה תמציות אתנוליות של הצמחים הבאים: Paeonia alba, Withania somnifera, Centella asiatica, Spirulina platensis, Bacopa monnieri, Melissa officinalis.

120 ילדים בגילאי 6-12 אובחנו כבעלי הפרעת קשב, וריכוז, והפרעת קשב ריכוז והיפראקטיביות לפי הקריטריונים הקבועים בספר האבחנות הפסיכיאטרי (DSM-IV). הנבדקים חולקו לקבוצת ההתערבות שקיבלה את פורמולת הצמחים במינון יומי של 9 מ”ל, ולקבוצת ביקורת שקיבלה מינון מקביל של פלסבו, במשך ארבעה חודשים. תפקודם הקוגנטיבי הוערך באמצעות מבחן TOVA – Test of Variables of Attention, בתחילת המחקר ובסופו. 73 (91%) ילדים בקבוצת ההתערבות ו-19 (48%) בקבוצת הביקורת סיימו את המחקר. בתום המחקר נרשם שיפור מובהק משמעותי בקרב הילדים בקבוצות ההתערבות בכל ארבעת המדדים של מבחן TOVA (השמטות, לחיצות סתמיות, זמן תגובה, יציבות זמן התגובה) ובציון הסופי, בהשוואה לקבוצת הביקורת. בעקבות נטילת הפורמולה דווחו תופעות לוואי קלות בלבד (בעיקר עיכוליות), וכל התופעות המדווחות חלפו כעבור שבועיים מתחילת הנטילה.

מנגנוני פעולה

עיקר הפעילות המגנה על מערכת העצבים של ספלילה מיוחסת(104-106) ליכולתו להגביר פעילות נוגדת חמצון אנדוגנית(47,50,118-120) (לדוגמא, באמצעות העלאת רמות האנזימים glutathione ו-catalase במוח והפחתת עקה חמצונית: רדיקלים חופשיים ROS ומלונדיאלדהידים MDA) ולפעולתו כנוגד דלקת (על ידי עיכוב זרחון האנזים פוספוליפאז 2 והפחתת ייצור ניטריק אוקסיד)(121-122).

בתנאי מעבדה(65-66), תמציות ספלילה ונגזרות asiaticoside הדגימו השפעה מגנה על נוירונים מפני השפעה רעילה של beta-amyloid.
במחקרים שונים שנערכו בקרב מכרסמים, נטילה פומית של תמציות ספלילה הגבירה פעילות של אצטיל-כוֹלין במערכת העצבים המרכזית, הפחיתה היווצרות beta-amyloid, מנעה נזק חמצוני והופעת ליקוי קוגניטיבי(107-108), ככל הנראה על ידי עיכוב האנזימים המפרקים אצטיל-כוֹלין אסטראז ובוטיריל-כולין אסטראז(106,109-110), ודרך הפעלת(111) מסלול השעתוק ERK/RSK והעלאת רמות החלבון (CREB (cAMP response element binding protein שליקויים בייצורו מעורבים בפתוגנזה של דיכאון מאז’ורי ופגיעות בזיכרון. בתנאי מעבדה(111-112), תמציות ספלילה ונגזרות asiaticoside הדגימו השפעה מגנה על נוירונים מפני השפעה רעילה של beta-amyloid.
במודלים של פרקינסון שהושרה במכרסמים ובמעבדה, מיצויים של ספלילה הדגימו הפחתה של עקה חמצונית ורעילות לתאי העצב(114-115), ככל הנראה על ידי עיכוב האנזים טירוזיאנז האחראי להצטברות הנוירוטוקסין נוירומלנין במוח(106,116) והגנה על נוירונים דופמינרגים בגזע המוח על ידי פעילות נוגדת חמצון(115).
במחקרים נוספים שנערכו בקרב בע״ח, תמציות ספלילה והרכיב asiatic acid הדגימו השפעה מגנה על מערכת העצבים מפני נזק חמצוני ורעילות גלוטומט(113,117).
נטילה פומית של תמצית ספלילה בקרב חולדות אף הדגימה יכולת שיקום והגברת קצב גדילה של תאי עצב פגועים (לרבות הארכת אקסונים ועליה במספר האקסונים מצופי-המיאלין), לעומת קבוצת ביקורת(71,123).
במחקרים שונים שנערכו בקרב חולדות, שתיית תמצית ספלילה או מיץ מעלי ספלילה טריים הובילה להתארכות דנדריטים והסתעפות גדולה יותר של נוירונים בהיפוקמפוס (חלק במוח שמעורב בתהליכי למידה וזיכרון)(124-127). תוצאות אלו נצפו גם בחולדות צעירות וגם בחולדות בוגרות. מנגנון הפעולה המשוער(123,128) הוא הפעלת מסלולי האיתות המעורבים בחלוקה ושגשוג התאים MAPK/ERK ובמניעת אפופטוזה PI3K/AKT. ממצאים אלו עשויים להסביר את השפּעתו החיובית של הצמח על יכולות למידה וזיכרון.
נטילת תמצית מימית של ספלילה נמצאה מפחיתה פרכוסים בקרב חולדות (במידה השווה לזו של התרופה Diazepam) וכן הדגימה שיפור בלקות הלמידה הנלווית למצב זה(39-40,50). השפעה זו מיוחסת לפעילות נוגדת החמצון של הצמח, להגברת פעילות GABA על ידי הגברת(103) פעילות האנזים GAD ולהעלאת רמות אצטיל-כוֹלין פעילות זו מיוחסת להעלאת רמות אצטיל-כוֹלין ו-acetylcholinesterase במוח ועיכוב פירוקו(47,129).

טיפול בחרדַה ובדִיכאון

שני מחקרים קליניים שאחד מהם קטן היקף ובלתי מבוקר הדגימו את יעילות ספלילה במיתון תגובת בהלה בקרב נבדקים בריאים ונבדקים הסובלים מהפרעת חרדה כללית. שיפור בתגובת הנבדקים הבריאים נצפה כבר לאחר נטילה חד פעמית של אבקת הצמח, ואילו הסובלים מהפרעת חרדה שנטלו תמצית ספלילה במשך חודשיים הראו שיפור לאורך זמן במדד החרדה והדחק, וכן במדד הדיכאון ובכושר ההסתגלות והקשב.

במחקר קליני(130) לא מבוקר שנערך בהודו, נבחנה השפּעת הנטילה הפומית של התמצית היבשה של ספלילה על מטופלים הסובלים מהפרעת חרדה כללית (GAD). המחקר נערך בקרב 33 נבדקים שאובחנו כסובלים מהפרעת חרדה כללית בתחילת המחקר (על פי הערכת החוקרים, שהתבססה על מדד המילטון המקוצר לדירוג והערכה של הפרעות פסיכיאטריות). במשך 60 ימים קיבלו הנבדקים תמצית יבשה של ספלילה (בריכוז של 1.5-1.8% ursolic acid) במינון 1 גרם ליום (מינון השווה לכ-9 גרם צמח יבש ביום), ללא טיפול נוסף בתסמיני החרדה והדיכאון. תוצאות המחקר הראו שיפור מובהק בתסמיני החרדה והדיכאון, כושר ההסתגלות ורמת הקשב בעקבות נטילה של ספלילה, ועליה במידת השיפור לאורך זמן. לאחר חודשיים נרשמה ירידה במדד החרדה (26%), שיפור מובהק ברמת הדחק הנתפסת (23%), ירידה במדד הדיכאון (22%), עלייה בכושר ההסתגלות (35%) ועלייה ברמת הקשב (28%). לא נרשמו תופעות לוואי בעקבות הטיפול.

הערה: המחקר הנ״ל אמנם נערך בהיקף קטן ואינו כולל קבוצת ביקורת, ועל כן יש להתייחס לתוצאותיו בערבון מוגבל; עם זאת, מדובר במחקר הקליני הראשון הכולל הקפדה על שימוש בכלי אבחון פסיכיאטריים תקפים שמתייחס להשפעה הנפשית של ספלילה ומצוטט רבות בספרות.

במחקר קליני(131) רנדומלי כפול-סמיות ומבוקר-פלסבו נבחנה השפּעת הנטילה של ספלילה על תגובת בהלה, המקובלת כמדד לבחינת הפרעות חרדה ודחק; מדובר בתגובת בהלה רפלקסיבית אוניברסלית לגירוי שמיעתי עז ובלתי צפוי, הנמדדת כשורה של תגובות פזיולוגיות כדוגמת מצמוץ בעיניים. במחקר זה, 40 נבדקים בריאים חולקו רנדומלית לקבוצת התערבות (20 נבדקים) ולקבוצת ביקורת (20 נבדקים). הנבדקים בקבוצת ההתערבות נטלו פומית מנה חד פעמית של אבקת ספלילה (צמח יבש טחון לאבקה, מעורבב במיץ ענבים) במינון של 12 גרם. הנבדקים בקבוצת הביקורת קיבלו פלסבו, הדומה בצבע ובטעם לתמיסת הספלילה. בהשוואה לקבוצת הביקורת, קבוצת ההתערבות הגיבה בתגובה מתונה יותר באופן מובהק לגירוי האקוסטי, שהתרחש חצי שעה ושעה לאחר שתיית התמיסה. עם זאת, בנטילת ספלילה לא נצפתה במחקר זה השפעה מובהקת על דיווח מצב הרוח, על קצב הלב ועל לחץ הדם של הנבדקים.

מקורות מחקריים:

99. Wattanthorn, J., Mator L., Muchimapura S., et al. Positive modulation of cognition and mood in the healthy elderly volunteer following the administration of Centella asiatica. Journal of Ethnopharmacology, 2008;116(2): 325-332. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191355.
100. Dev RDO, Mohamed S, Hambali Z, Samah BA. Comparison on cognitive effects of Centella asiatica in healthy middle age female and male volunteers. European Journal of Scientific Research. 2009;31(4):553–565. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18191355.
101. Tiwari S, Singh S, Patwardhan K, Gehlot S, Gambhir IS. Effect of Centella asiatica on mild cognitive impairment (MCI) and other common age-related clinical problems. Digest Journal of Nanomaterials and Biostructures. 2008;3:215–220. https://www.researchgate.net/profile/Kishor_Patwardhan/publication/201910063
102. Farhana KM, Malueka RG, Wibowo S, Gofir A. Effectiveness of Gotu Kola extract 750 mg and 1000 mg compared with Folic acid 3 mg in improving vascular cognitive impairment after stroke. Evidenace Based Complementary Alternative Medicine, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27340413.
103. Katz M, Levine AA, Kol-Degani H, Kav-Venaki L. A compound herbal preperation (CHP) in the treatment of children with ADHD: a randomized controlled trial. Journal of Attention Disorders, Nov. 2010;14(3): 281-291. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20228219.
104. Lokanathan Y, Omar N, Ahmad Puzi NN, Saim A, Hj Idrus R. Recent Updates in Neuroprotective and Neuroregenerative Potential of Centella asiatica. Malays J Med Sci. 2016 Jan;23(1):4-14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27540320.
105. Puttarak P, Dilokthornsakul P, Saokaew S, et al. Effects of Centella asiatica (L.) Urb. on cognitive function and mood related outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. Sci Rep. 2017 Sep 6;7(1):10646. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28878245.
106. Orhan IE. Centella asiatica (L.) Urban: From Traditional Medicine to Modern Medicine with Neuroprotective Potential. Evid Based Complement Alternat Med. 2012: 946259. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22666298.
107. Jana U, Sur TK, Maity LN, Debnath PK, Bhattacharyya D. A clinical study on the management of generalized anxiety disorder with Centella asiatica. Nepal Medical College Journal, 2010;12(1):8-11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20677602.
108. Bradwejn J, Zhou Y, Koszycki D, Shlik J. A double-blind, placebo-controlled study on the effects of Gotu Kola (Centella asiatica) on acoustic startle response in healthy subjects. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2000;20(6):680-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11106141.
109. Bradwejn J, Zhou Y, Koszycki D, Shlik J. A double-blind, placebo-controlled study on the effects of Gotu Kola (Centella asiatica) on acoustic startle response in healthy subjects. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2000;20(6):680-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11106141.